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SEPMAG eBooks-Quality Control Real-Time Monitoring of Biomagnetic Separation Processes

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當(dāng)生產(chǎn)磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫體外診斷試劑盒時，在連續(xù)步驟（涂層、洗滌······）期間的主要問題是形成不可逆的團(tuán)聚，而這通常是由分離過程中的磁力過大而引起的。

倘若磁珠沒能很好地再重懸，就會形成團(tuán)聚，導(dǎo)致磁珠的表面沒有完全暴露出來。如果該問題出現(xiàn)在早期的生產(chǎn)步驟中，則會導(dǎo)致涂層的不均勻；如果發(fā)生在后期，就會導(dǎo)致試劑反應(yīng)性有較大的差異。團(tuán)聚在磁珠的分析用途中也是一個大問題，如用于蛋白質(zhì)的純化篩選，或最終產(chǎn)品需要進(jìn)行分裝試樣的其他應(yīng)用。

如在之前的電子書中所述，首要的操作應(yīng)該是施加正確的磁力來盡量減小不可逆的團(tuán)聚風(fēng)險。為了避免在損失（或長時間分離）與形成團(tuán)聚間進(jìn)行取舍，均勻的生物磁性分離是優(yōu)先的選擇，因為這樣可以增加遠(yuǎn)離滯留區(qū)的磁力，從而加速分離，再無需對其施加過高的磁力。

然而，即使應(yīng)用的生物磁性分離系統(tǒng)在理論上已經(jīng)消除了這一問題，但是“團(tuán)聚”的存在與否應(yīng)該通過實驗來進(jìn)行驗證。典型的方法就是在完成所有的生產(chǎn)步驟后，檢查測試的RLU（相對發(fā)光單位）的變化情況，也可選擇用上述討論過的“方法”替補(bǔ) — 對每個生物磁分離步驟本身進(jìn)行監(jiān)測。

生物磁性分離監(jiān)測工具可以應(yīng)用于驗證重懸步驟。例如，我們所做的實驗結(jié)果表明，小粒徑的抗小鼠IgG抗體磁珠可用于SEPMAG®生物磁性分離系統(tǒng)，無需任何超聲裂解步驟，因為避免使用超聲裂解是簡化毫升體積工藝擴(kuò)大的關(guān)鍵。

為了監(jiān)測程序運行中是否形成團(tuán)聚，可以對相同的懸浮液進(jìn)行分離、攪拌后重懸，然后再進(jìn)行分離，共進(jìn)行10次分離/重懸循環(huán)。SEPMAG精心設(shè)計的均勻磁力加速了分離過程，并聲明該磁力足夠溫和的同時能夠避免團(tuán)聚的形成，而且光學(xué)曲線也確實沒有改變。對磁珠和磁性分離器來說，該監(jiān)測程序證明了無需超聲處理而進(jìn)行重懸的可行性。

這個實驗很重要，因為重懸是在制造大容量批次時遇到的很大問題之一。當(dāng)容量超過幾毫升時，使用超聲處理就很復(fù)雜，因為必須使用探針將超聲波傳導(dǎo)到懸浮液中，這不僅有污染的風(fēng)險，程序的可重復(fù)性也會變得復(fù)雜，所以就有必要再次確認(rèn)是否出現(xiàn)了團(tuán)聚。

通常來說，如果形成團(tuán)聚，就相當(dāng)于利用更大粒徑的磁珠進(jìn)行了磁性分離，加速了分離過程。然而，通常的SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作程序）只用肉眼檢查是否在規(guī)定的分離時間內(nèi)完成分離，即使在分離時間內(nèi)形成團(tuán)聚，也不可能通過肉眼在后期的分離時間點檢查出來，因為這兩種懸浮液都會變澄清。

當(dāng)磁珠重懸良好和形成團(tuán)聚時，磁珠的動力學(xué)大有不同。

Incorrect re-suspension: 重懸不充分

Perfect re-suspension: 充分重懸

通過記錄穿過容器的透射光，我們可以監(jiān)測在分離過程中透明度的變化，類似S形曲線。如圖所示（真實案例），在同樣的SEPMAG® Q1L使用相同的懸浮液時，當(dāng)磁珠因為儲存不當(dāng)而聚集時，分離時間縮短了近30%。 

Reference curve: 參考曲線

Experimental data: 實驗數(shù)據(jù)

Sigmoidal fitting: S形曲線擬合

我們可以利用這種方式來建立質(zhì)量控制程序，這些程序可以顯示生物磁性分離步驟中的重懸問題。每一個步驟都可以生成參考曲線，并在此過程中獲得實驗曲線。任何與之有明顯偏差的都是質(zhì)量問題的早期指標(biāo)。這便允許在繼續(xù)執(zhí)行接下來的步驟之前，就可以停止該批次生產(chǎn)和/或采取糾正措施，避免在隨后整個生產(chǎn)過程中延誤檢測問題的時機(jī)和不必要的成本。

生物磁性分離過程的光學(xué)監(jiān)測為我們提供了比分離時間更多的信息。除了給我們提供一種客觀的方法來確定這一參數(shù)——不依賴于主觀地用肉眼判斷，測量曲線將是許多質(zhì)量控制問題的早期預(yù)警。曲線的形狀不僅會因為團(tuán)聚的形成而改變，也會因為粘度、濃度、磁珠粒徑不同或者磁性物含量不同而改變。

與參考曲線的偏差可能會導(dǎo)致眾多的生產(chǎn)問題（團(tuán)聚、磁珠特性不適和濃度不宜），而這些問題在生物磁性分離步驟中都能檢測出來，這就意味著可以更快地采取糾正措施，從而降低成本。

當(dāng)對整個分離過程進(jìn)行檢測，而不僅僅是檢測分離時間，就可以更快地發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題。 

作者：Lluis M. Martínez, SEPMAG CTO

作為SEPMAG的創(chuàng)始人，Lluis擁有UAB的磁性材料博士學(xué)位。他曾在德國和西班牙的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行科研工作，也曾任職于愛爾蘭、美國和西班牙的公司，在將磁性材料和傳感器應(yīng)用于工業(yè)產(chǎn)品和工藝領(lǐng)域已有超過20年的經(jīng)驗。并在該領(lǐng)域申請了多項國際專利，合著了20多篇科學(xué)論文，其中大多數(shù)都涉及磁微粒的運動。